T细胞基因的转录激活及其表达
发布时间:2013-03-04浏览次数:1200返回列表
细胞原癌基因是一种正常细胞基因,它们的产物存在于细胞的不同部位,参与细胞的生长和分化,这些细胞基因研究室所以称为细胞原癌基因,是因为这些基因的过分表达或其基因的突变形式的表达可以导致细胞恶性增生。T细胞在经TCR/CD3介导的刺激后,几种细胞原癌基因转录水平明显升高,而且许多非淋巴细胞类型在相应配体刺激后也表达这些细胞原癌基因。这些基因中研究多的是c-fos和c-myc,它们都属于早早期基因范围。c-fos和c-myc转录本分别在T细胞刺激15min和30min内可以检测到,转录水平分别在1hr和6hr内到达高水平,这两种细胞原癌基因被认为是通过在细胞核内发挥作用而调节细胞生长。Fos蛋白还参与其它基因的转录调节,包括IL-2基因。Myc蛋白可能对于DNA合成的起始是必需的,但它发挥作用的方式还不清楚。其它细胞原癌基因在T细胞活化后期阶段才转录活化,而且需要其它基因的预先表达,例如c-myb仅在自分泌IL-2刺激T细胞后才转录,Myb蛋白发现于细胞核中,但它的功能还不清楚。
IL-2基因在转录起始部位的5`端含有一个增强子,它仅存在T细胞中以细胞特异性的方式控制IL-2基因的转录,几种结合到IL-2基因增强子区域的DNA结合蛋白被认为是MHC/Ag结合TCR与IL-2基因转录调节之间重要的联系环节。这个增强子中的一些序列可以特异性地同一个称为AP-1的转录激活蛋白相结合。AP-1可存在于不同细胞类型中,许多不同基因的调节区域都存在AP-1的结合。AP-1可存在于不同细胞类型中,许多不同基因的调节区域都存在AP-1的结合位点,AP-1大部分由c-jun癌基因的蛋白产物组成,但当它同c-fos基因的蛋白产物形成复合物时,其与DNA结合的亲合力大大增加。Fos和Jun是通过多种亮氨酸残基之间的疏水作用即一种“亮氨酸拉链”(lucine zipper)结构结合在一起的,采用某些T细胞肿瘤细胞系分析表明AP-1在IL-2基因转录调节中的作用是非常重要的,采用某些T细胞肿瘤细胞系分析表明AP-1在IL-2基因转录调节中的作用是非常重要的,这些细胞系仅在TCR介导的信号以及IL-1共同作用下才出现IL-2基因的转录。PHA刺激c-fos转录,IL-1刺激c-jun转录,因此,PHA和IL-1可以诱导AP-1核因子的出现(见图8-13)。在正常T细胞中情况更加复杂,IL-2基因的转录可能还需要其它的核因子参与。T细胞中细胞子基因转录的一个明显的特点是它们对免疫抑制药CsA的作用非常敏感,CsA主要是通过抑制T细胞因子的产生起免疫抑制作用的,从而抑制T细胞生长和效应功能,IL-2基因增强子区域是CsA抑制IL-2基因转录的作用位点,推测CsA是干扰一种或多种转录激活DNA结合蛋白的功能。